抗体-抗生素偶联物 （AAC） 在对抗细菌感染中的作用

抗微生物药物耐药性（AMR）的迅速上升给现代医疗保健带来了严峻的挑战。传统抗生素对耐药菌株越来越无效，因此需要创新的治疗策略。一种很有前途的方法是开发抗体-抗生素偶联物 （AAC）。这些创新药物利用抗体的选择性、有利的药代动力学 （PK） 和安全性，能够使用更有效的抗生素，同时减少脱靶效应，将抗体的特异性与抗生素的杀菌特性相结合，高精度地靶向和消除细菌感染。尽管由于抗体、抗生素和接头成分的复杂性，AAC 的开发具有挑战性，但目前正在开发几个示例。¹

作用机制

AAC 利用单克隆抗体 （mAb） 的靶向结合能力将强效抗生素直接递送至细菌细胞。这种组合提高了抗生素的疗效，同时最大限度地减少了脱靶效应，从而降低了不良反应的可能性并保留了宿主的有益微生物群。AAC的典型结构包括通过化学接头与抗生素连接的抗体，一旦复合物被细菌细胞内化，该抗体就会被切割，释放抗生素以发挥其杀菌作用。

临床应用

AAC 的一个显着例子是 RG7861（也称为 DSTA4637A），它是为靶向金黄色葡萄球菌而开发的，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA）。该 AAC 利用抗壁磷壁酸 （WTA） 的人单克隆抗体与利福霉素衍生物偶联。它首先与金黄色葡萄球菌结合，mAb 的 Fc 结构域在专业吞噬细胞或其他宿主细胞（如上皮细胞）表面被 FcRn 识别。然后复合物被内化，吞噬体和溶酶体之间的融合以及VC接头的裂解发生。活性 dmDNA31 抗生素被释放出来攻击细胞内细菌，有效地杀死活性和休眠细菌种群。RG7861在临床前和早期临床试验中显示出有希望的结果，证明了其治疗挑战性感染的潜力。²

挑战与未来方向

尽管AAC前景广阔，但AAC的开发和部署仍面临以下几个挑战：

• 开发的复杂性：创建有效的AAC涉及复杂的生物工程，以确保抗体和抗生素成分的稳定性和功能性。接头技术必须在血液中稳定，但在细菌环境中可裂解，这增加了另一层复杂性。
• 成本：AAC的生产比传统抗生素更昂贵，可能限制了其广泛使用。但是，随着技术的成熟和生产方法的优化，成本可能会降低。
• 未来的研究可能会集中在提高AAC生产的效率，优化连接技术，并扩大细菌靶标的范围。此外，将AAC与其他治疗策略（如疫苗和免疫调节剂）相结合，可以为对抗细菌感染和AMR提供多方面的方法。

在未来的展望中，由于病原体（AMR）的耐药性增加，我们可能会开始考虑使用抗菌肽（AMP）而不仅仅是抗生素。AMP具有特异性、效力、低毒性和生物多样性等几个重要特征，它们可以作用于病原菌质膜上的各种靶点和细胞内靶点。它们还具有抗菌和抗癌特性，因此是癌症患者的新治疗选择。³

引用:

1. Cavaco，M.，B.Castanho，AR和Neves，V.（2022）。使用抗体-抗生素偶联物来对抗细菌感染。微生物学前沿， 13.https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.835677
2. Peck，M.，Rothenberg，M.E.，邓，R.，Lewin-Koh，N.，She，G.，Kamath，A.V.，Carrasco-Triguero，M.，Saad，O.，Castro，A.，Teufel，L.，Dickerson，DS，Leonardelli，M.和Tavel，J.A.（2019）。一项 1 期、随机、单剂量递增研究，旨在研究 DSTA4637S（一种抗金黄色葡萄球菌硫代抗抗体-抗生素偶联物）在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。抗菌剂和化疗，63（6）。https://doi.org/10.1128/AAC.02588-18
3. 张，Y.，闫，B.，孟，M.，洪，Y.，邵，G.，马，J.，程，R.，刘，J.，康，J.和傅，Y.（2021）。抗菌肽：作用机制、活性和临床潜力。军事医学研究， 8.https://doi.org/10.1186/s40779-021-00343-2